Wo im Gehirn Alzheimer zuerst Gehirnzellen zum Absterben bringt, ist nicht bei allen Betroffenen gleich. Bei vielen beginnt die Verschlechterung im Zentrum des Gedächtnisses, während bei anderen zuerst Seh- und Sprachstörungen auftreten. Nun könnte ein Forscherteam aufgeklärt haben, warum. Daher spielt die lokal unterschiedliche Aktivität von Risikogenvarianten wie APOE-4 im Gehirn eine entscheidende Rolle dabei, wo sich die schädlichen Klumpen von Amyloid- und Tau-Proteinen zuerst bilden.
Noch bevor die ersten Symptome einer Alzheimer-Demenz erkannt werden, sammeln sich fehlgefaltete Amyloid-Beta- und Tau-Proteine im Gehirn der Betroffenen an. Sie gelten als Auslöser für den Untergang von Gehirnzellen und fortschreitende psychische Störungen. Meist werden zunächst die für das Gedächtnis wichtigen Hirnareale im Schläfenlappen und angrenzende Hirnareale geschädigt, weshalb sich Alzheimer meist zunächst mit Vergessens- und Orientierungsproblemen äußert.
Aber das ist nicht immer der Fall: „Es gibt einige atypische Fälle der Alzheimer-Krankheit, bei denen die Patienten zuerst Sprach- oder Sehprobleme entwickeln, anstatt Gedächtnisprobleme“, erklärt Erstautor Brian Gordon von der University of Washington in Saint Louis. “Wenn Sie sich sein Gehirn ansehen, sehen Sie Schäden an den Sprach- und Sehzentren, aber fast keine Schäden an den Gedächtniszentren.” Anhand der Symptome und des Ausbreitungsmusters der schädlichen Tau-Fibrillen lassen sich heute vier Subtypen von Alzheimer unterscheiden.
Kein Zielrisiko
Aber wieso? Auf der Suche nach einem Faktor, der diese Unterschiede in Verlauf und betroffenen Hirnregionen bestimmt, haben Gordon, seine Kollegin Aylin Dincer und ihr Team den wichtigsten genetischen Risikofaktor für Alzheimer genauer unter die Lupe genommen: Apolipoprotein-4 (APOE-4). Diese Variante eines Gens, das eigentlich für die Regulierung der Blutfettwerte zuständig ist, fördert die Ablagerung von Amyloid-Plaques und kann das Alzheimer-Risiko bis auf das Zwölffache erhöhen.
Bisher war jedoch unklar, welche Rolle dieses Gen bei der Ansammlung schädlicher Tau-Fibrillen im Gehirn der Betroffenen spielt und ob es möglicherweise auch das räumliche Muster von Alzheimer im Gehirn beeinflusst. Um das herauszufinden, untersuchten Dincer und seine Kollegen Symptome, die Verteilung von Amyloid und Tau sowie die Genaktivität von APOE-4 und anderen Alzheimer-Risikogenen im Gehirn von 350 Testpersonen: „Über einen Zeitraum von vier Jahren etwa 70 Jahre lang.
Die Genaktivität beeinflusst das Schadensmuster
Die Folge: APOE-4 und andere Alzheimer-Risikogene sind nicht überall im Gehirn gleich aktiv. Seine Aktivität findet dort statt, wo sich die Alzheimer-Demenz zum ersten Mal manifestiert. „Es gab eine enge Übereinstimmung zwischen den Stellen mit hoher APOE-Genexpression und den Stellen, an denen Tau-Fibrillen und Zellschäden zu sehen waren“, berichtet Gordon. Oft waren dies der Frontallappen, der Temporallappen, der Hippocampus und die Amygdala, genau die Regionen, die bei den meisten Alzheimer-Patienten für die typischen Demenzsymptome verantwortlich sind.
Es gab jedoch auch Patienten mit abweichenden Mustern der Tau-Ablagerung und Genaktivität. „Es scheint grundlegende Unterschiede darin zu geben, welche Regionen für Alzheimer-typische Schäden anfällig sind, und diese Unterschiede werden wahrscheinlich durch die genetische Ausstattung eines Individuums bestimmt“, sagt Gordon. Welche Kombinationen von Genvarianten im Einzelnen gefunden werden und warum, bleibt zu klären.
Es bleiben unbeantwortete Fragen
„Die Heterogenität sagt uns, dass wir immer noch nicht verstehen, wie und warum sich Alzheimer entwickelt“, sagt Gordon. „Wenn wir jemanden sehen, der Sehstörungen als erstes Frühzeichen hat, stellt sich die Frage, welche spezifische Gensignatur dieses ortsspezifische Muster der Hirnschädigung auslöst.“ Er und sein Team wollen das Warum und Wie von Risikomustern weiter untersuchen. Genaktivität bei Alzheimer-Patienten.
Ausgangspunkt für weitere Studien ist neben genaueren Daten zu individuellen Unterschieden in der Genexpression die Frage, welche Rolle die APOE-4-Dosierung und andere Genvarianten spielen: Je nach Vererbung kann ein Mensch ein oder zwei Kopien mitbringen. dieser Genvariante. Dies beeinflusst auch das damit verbundene Risiko. Auch die Astrozyten, die Gehirnzellen, in denen APOE am aktivsten ist, wollen die Forscher genauer unter die Lupe nehmen. Möglicherweise spielt deren individuell unterschiedliche Verteilung auch eine Rolle bei der räumlichen Verteilung der Alzheimer-Herde im Gehirn. (Science Translational Medicine, 2022; doi: 10.1126/scitranslmed.abl7646)
Quelle: Medizinische Fakultät der Universität Washington
17. November 2022
– Nadja Podbregar