Chemisch veränderte Pflanzenstoffe wirken gegen das Hepatitis-E-Virus

Dr. Daniel Todt und Mara Klöhn vom Team des Lehrstuhls für Molekulare und Medizinische Virologie der RUB im Botanischen Garten, wo auch Mahagonipflanzen gedeihen, die Rocaglamid produzieren © Lehrstuhl für Molekulare und Medizinische Virologie

Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist weit verbreitet und bisher gibt es kein wirksames Medikament. Dabei haben sie sich auf sogenannte Rocaglamide konzentriert: Pflanzenstoffe, die die Vermehrung von Viren hemmen können. Forscher des Lehrstuhls für Molekulare und Medizinische Virologie der Ruhr-Universität Bochum (RUB) haben eine Bibliothek chemisch modifizierter Rocaglamide auf ihre antivirale Wirkung untersucht, die ein Bostoner Team erstellt hat. Insbesondere hob er eine Wirkstoffgruppe hervor, die die sogenannte Amidino-Gruppe aufweist. Es hemmte die virale Replikation besonders effektiv. Das Team um Dimas F. Praditya, Mara Klöhn und Prof. DR. Eike Steinmann berichtet im Journal Antiviral Research vom 18. Juni 2022.

Pflanzenstoffe hemmen die Vermehrung von Krebszellen und Viren

Rocaglamides sind eine Gruppe von Botanikern, die von verschiedenen Mahagonipflanzen produziert werden. Es ist bekannt, dass sie eine hemmende Wirkung auf die Proliferation einiger Krebszellen haben. Erst 2008 wurden erstmals die Erkenntnisse über seine antivirale Wirkung gegen RNA-Viren veröffentlicht: So können sie beispielsweise die Vermehrung von Ebola-Viren, HEV, Zika-Virus oder Sars-Cov-2 hemmen.

Das Bostoner Team um Prof. DR. John Porco jr. hat eine Bibliothek von Rocaglamiden mit verschiedenen chemischen Modifikationen erstellt. „Die zentrale Struktur der 205 Substanzen ist immer gleich, und es wurden unterschiedlich große chemische Gruppen oder Schläuche zusammengefügt“, erklärt Mara Klöhn. Diese 205 Substanzen testete die Bochumer Gruppe in Zellkulturen auf ihre Wirksamkeit gegen HEV. Dazu verwendeten die Forscher krebserregende Zelllinien und mit einem Reportergen markierte HEV-Genome. Anhand der produzierten Proteinmenge, deren Vorbild in diesem Reportergen zu finden ist, können sie genau messen, wie erfolgreich das Virus in Anwesenheit verschiedener Substanzen ist.

Modifiziertes Rocaglamid wirkt stärker als natürliches

Wie stark eine Substanz die Virusvermehrung hemmt, geben Forscher durch die sogenannte mittlere Hemmkonzentration an. Je niedriger er ist, desto besser wirkt der Stoff. „Die durchschnittliche Hemmkonzentration unserer drei bestgetesteten Rocaglamide liegt zwischen 0,5 und 3 Nanomolar“, berichtet Mara Klöhn. „Zum Vergleich: Die des natürlichen Rocaglamids Silvestrol ist drei bis sieben Nanomolar.“ Eine Sache, die die 3 wichtigsten Rocaglamide gemeinsam haben, ist eine angehängte Amidingruppe.

Da Rocaglamid auch zellschädigend wirkt, was sich besonders in Krebszellen bemerkbar macht, untersuchten die Forscher diese Toxizität auch in gesunden Schweineleberzellen. „Hier war die Toxizität geringer als in der Zellkultur, die auf Krebszelllinien basiert“, sagt Mara Klöhn. Nachfolgende Studien sollten die Wirksamkeit und Toxizität der am erfolgreichsten getesteten Substanzen im Körper untersuchen. „Man könnte auch versuchen, die besten Amidino-Rocaglamide chemisch so zu optimieren, dass sie noch stärker gegen die Ausbreitung des Virus wirken“, blickt er optimistisch in die Zukunft.

Hepatitis E

Das Hepatitis-E-Virus ist die Hauptursache für akute virale Leberentzündungen. Es wird geschätzt, dass jedes Jahr weltweit etwa 20 Millionen Menschen es einstellen, und etwa 70.000 von ihnen sterben.

Akute Infektionen heilen bei Betroffenen mit intaktem Immunsystem meist von selbst aus. Bei Menschen mit geschwächtem oder unterdrücktem Immunsystem, wie z. B. Organtransplantatempfängern oder HIV-infizierten Patienten, kann HEV chronisch werden. Auch für Schwangere ist HEV besonders gefährlich. Ribavirin ist das einzige Medikament, das derzeit verwendet wird, aber es wirkt nicht in allen Fällen.

Finanzielle Unterstützung

Die Arbeiten wurden vom Bundesministerium für Gesundheit (Förderkennzeichen ZMVI1-2518FSB705), dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung, dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (Projekt Silvir, 16GW0202 und VirBio 01KI2106) und den National Institutes of Health (R35GM118173) gefördert. , U01TR002625).

Dimas F. Praditya, Mara Klöhn, Yannick Brüggemann, Lauren E. Brown, John A. Porco, Jr., Wenhan Zhang, Volker Kinast, Andreas Kirschning, Florian WR Vondran, Daniel Todt, Eike Steinmann: Identification of structurely reengineered rocaglates als Inhibitoren gegen die Replikation des Hepatitis-E-Virus, in: Antiviral Research, 2022, DOI: 10.1016 / j.antiviral.2022.105359

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