Hilfe gegen Covid-19: Ein Forscherteam hat einen Antikörper identifiziert, der alle bekannten Varianten von SARS-CoV-2 neutralisieren kann; dies eröffnet neue Möglichkeiten für eine Covid-19-Therapie, aber auch für eine effektivere Impfung. Der in Mäusen mit menschlichen Immunzellen gezüchtete Antikörper bindet nicht an die durch Mutationen stark veränderte Bindungsstelle des Coronavirus, sondern an eine andere Region des Spike-Proteins. Dort blockiert es die Fusion des Virus mit unseren Zellmembranen und neutralisiert so die Infektion.
Das Coronavirus SARS-CoV-2 verändert sich durch Mutationen ständig und untergräbt damit unser Immunsystem. Die derzeit weltweit zirkulierende Omicron-Variante hat ihre Rezeptorbindungsstelle so verändert, dass viele Antikörper, die unser Immunsystem durch Infektion oder Impfung bildet, nicht mehr passen. Dadurch nehmen Reinfektionen zu und Impfstoffe und Antikörperpräparate gegen Covid-19 sind nur teilweise wirksam.
Neue Antikörper gegen das Coronavirus
Doch jetzt könnte es ein Heilmittel geben: Ein Team um Sai Luo von der Harvard Medical School in Boston hat einen Antikörper identifiziert, der alle gängigen Varianten von SARS-CoV-2 neutralisieren kann. Es wurde mit Hilfe von Mäusen entwickelt, die durch genetische Manipulation menschliche Immunzellen entwickeln. Das Team veränderte das Erbgut der Maus so, dass die Tiere besonders viele unterschiedliche menschliche B-Zellen entwickeln, die Zellen, die Antikörper produzieren.
Luo und sein Team injizierten den Mäusen zweimal im Abstand von vier Wochen das Spike-Protein aus dem Wuhan-Stamm von SARS-CoV-2 oder Nanopartikel, die nur seine Bindungsstelle enthielten. Infolgedessen produzierte das humanisierte Immunsystem der Mäuse neun verschiedene Antikörperstämme gegen das Coronavirus. Um festzustellen, wie diese Abwehrproteine gegen die verschiedenen Varianten des Virus wirken, führten sie anschließend Neutralisationstests mit einem monoklonalen Antikörper aus jeder Linie durch.
Starke Wirkung gegen alle Varianten des Virus
Das Ergebnis: Ein solcher Antikörper, SP1-77, erwies sich als besonders wirksam: „SP1-77 neutralisierte sehr potent alle bisher bekannten SARS-CoV-2-Varianten, einschließlich der neu aufgetauchten omicron-Subvarianten BA.1, BA .2, BA. .3, BA.4/5 und BA.2.12.1“, berichten Luo und Kollegen. Diese effektive Wirkung wurde in drei verschiedenen Arten von Neutralisationstests nachgewiesen.
Der SP1-77-Antikörper bindet an eine Stelle im viralen Spike-Protein, die nicht von den Mutationen betroffen ist, und neutralisiert daher alle SARS-CoV-2-Varianten. © Luo et al./Science Immunology, CC-by 4.0
Um herauszufinden, warum dieser spezielle Antikörper so stark ist, untersuchten die Forscher mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie seine Bindung an das Spike-Protein von SARS-CoV-2. Es wurde gezeigt, dass SP1-77 nicht wie die meisten anderen Antikörper an die Bindungsstelle des Coronavirus-Rezeptors bindet. „Strukturanalysen bestätigten, dass der Antikörper an die gegenüberliegende Seite der ACE2-Bindungsstelle bindet“, schreibt das Team.
Es blockiert die Fusion der Virusmembran
Genau das könnte die breite Wirkung des neuen Antikörpers gegen alle bekannten Coronavirus-Varianten erklären: „Die meisten Mutationen in SARS-CoV-2 liegen außerhalb der Bindungsstelle von SP1-77“, erklären Luo und seine Kollegen Dies macht diesen Antikörper robust gegenüber mutationsbedingten Veränderungen. Da die Mutationen in der neu entstandenen omicron 2.75-Variante auch außerhalb der SP1-77-Bindungsstelle liegen, ist das Team zuversichtlich, dass dieser Antikörper auch gegen diese neue Variante wirksam sein wird.
Aber wie blockiert der Antikörper die Virusinfektion? Weitere Analysen ergaben, dass SP1-77 das Virus nicht daran hindert, an den ACE2-Rezeptor auf der Zelloberfläche zu binden. Im Gegenzug blockiert es jedoch die Verschmelzung der äußeren Virusmembran mit der Zellmembran, ein wesentlicher Schritt für das Eindringen des Virus in die Zelle. So kann sich das Coronavirus an menschliche Zellen anheften, aber nicht in sie eindringen. Damit setzt der neue SP1-77-Antikörper an einer Stelle an, die zuvor von keinem therapeutischen oder impfstoffgenerierten Antikörper genutzt wurde, wie die Wissenschaftler erklären.
Neue Therapiemöglichkeiten und breit wirksame Impfstoffe
Laut Luo und seinem Team könnte dieser Antikörper neue Möglichkeiten für die Behandlung von Covid-19 eröffnen. „Wenn diese breite und starke Wirkung gegen SARS-CoV-2-Varianten auch in vivo bestätigt wird, dann hat sie das Potenzial für eine Therapie gegen aktuelle und neu auftretende besorgniserregende Varianten“, sagen die Forscher. Der neue Antikörper könnte kritisch kranken Patienten allein oder in einem Cocktail mit anderen monoklonalen Antikörpern verabreicht werden.
Gleichzeitig liefert der neue Antikörper auch wertvolle Hinweise darauf, wo zukünftige Impfstoffe ansetzen könnten: „Der nicht-traditionelle Neutralisationsmechanismus von SP1-77 könnte die Entwicklung neuer Impfstrategien auslösen, die einen breiteren Schutz gegen BA.5 und andere Viren bieten. Varianten”, erklären Luo und Kollegen. Allerdings muss der Antikörper zunächst in weiteren Tierversuchen auf seine Wirksamkeit getestet werden. (Science Immunology, 2022; doi:10.1126/sciimmunol.add5446)
Herkunft: Bostoner Kinderkrankenhaus
15. August 2022
– Nadja Podbregar