Bedeutende Fortschritte im Verständnis der Arteriosklerose
Nun wurde erstmals ein Zusammenhang zwischen Mitochondrien, Entzündungen und einem Genpaar identifiziert, das als Risikofaktor für die Entstehung von Arteriosklerose gilt, die wiederum zu lebensbedrohlichen Herzinfarkten und Schlaganfällen führen kann
Eine Studie mit Forschern der University of California – San Diego untersuchte die Beziehung zwischen zwei Genen (DNMT3A und TET2), der Mitochondrienfunktion, Entzündungen und der Bildung atherosklerotischer Plaques. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Immunity veröffentlicht.
Was passiert, wenn DNMT3A und TET2 mutiert sind?
DNMT3A und TET2 bezeichnen ein Genpaar, das das Wachstum von Blutzellen reguliert. Liegt jedoch eine Mutation vor, ist das Genpaar mit einem erhöhten Risiko verbunden, an Arteriosklerose zu erkranken, berichten Experten.
„Wir fanden heraus, dass DNMT3A- und TET2-Gene zusätzlich zu ihrer normalen Rolle (…) direkt die Expression eines Gens aktivieren, das an mitochondrialen Entzündungswegen beteiligt ist, was auf ein neues molekulares Ziel für Atherosklerose-Therapien hindeutet“, erklärt der Autor der Studie. DR. Gerald Shadel in einer Pressemitteilung.
Wie führen DNMT3A- und TET2-Mutationen zu Atherosklerose?
Als die Forscher die Rolle von DNMT3A- und TET2-Mutationen bei der sogenannten klonalen Hämatopoese untersuchten, stellten sie fest, dass abnormale Entzündungssignale im Zusammenhang mit DNMT3A- und TET2-Mangel in Blutzellen eine wichtige Rolle bei der Entzündungsreaktion spielen, die zur Entwicklung von Atherosklerose führt. .
Allerdings stellte sich die Frage, wie genau die Gene DNMT3A und TET2 an Entzündungen und Atherosklerose beteiligt sind. „Das Problem war, dass wir nicht herausfinden konnten, wie DNMT3A und TET2 beteiligt sind, weil die Proteine, die sie codieren, in Bezug auf die DNA-Regulierung scheinbar gegensätzliche Dinge tun“, sagte Studienautor Professor Dr. Christoph Glas.
Diese antagonistische Aktivität der Gene ließ die Forscher vermuten, dass andere Mechanismen eine Rolle spielen könnten. Dies veranlasste das Team zu einem neuen Ansatz.
Vor Jahren hat eine andere Forschungsgruppe unter der Leitung von Dr. Shadel entdeckte den jetzt beobachteten Entzündungsweg, indem er die Stressreaktionen der mitochondrialen DNA untersuchte. Eine einzigartige Untergruppe der zellulären DNA befindet sich in den Mitochondrien.
Das Team um Dr. Shadel hatte die Auswirkungen von mitochondrialem DNA-Stress untersucht, indem er ein Gen (TFAM) ausschaltete, das dabei hilft, mitochondriale DNA korrekt zu verpacken. Die Forscher fanden heraus, dass durch die Verringerung des TFAM-Spiegels mitochondriale DNA aus den Mitochondrien in die Zelle gedrückt wurde.
Dies aktiviert dieselben molekularen Alarmsignale, die Zellen vor einem bakteriellen oder viralen Eindringling warnen, und löst einen molekularen Abwehrweg aus, der eine Entzündungsreaktion auslöst, erklären die Forscher.
Warum lösen Mutationen Entzündungsreaktionen aus?
In Kooperation haben die Forschungsgruppen um Professor Dr. Glas und Dr. Shadel hat jetzt ein besseres Verständnis dafür, warum DNMT3A- und TET2-Mutationen zu Entzündungsreaktionen führen, die denen ähneln, die bei mitochondrialem DNA-Stress beobachtet werden.
Die Teams untersuchten Zellen von Menschen mit normalen Zellen, von Menschen mit Loss-of-Function-Mutationen in DNMT3A- oder TET2-Expression und auch von Menschen mit Arteriosklerose.
Was löst eine verstärkte Entzündungsreaktion aus?
Es stellte sich heraus, dass die experimentelle Reduktion der DNMT3A- oder TET2-Expression in normalen Blutzellen zu ähnlichen Ergebnissen in Blutzellen mit Funktionsverlust-Mutationen und in Blutzellen von Menschen mit Arteriosklerose führte. In allen drei Fällen kam es zu einer Zunahme der Entzündungsreaktion.
Wie genau wurde die Entzündung ausgelöst?
Darüber hinaus beobachteten die Experten, dass die geringe Expression von DNMT3A und TET2 in Blutzellen zu einer Verringerung der Expression von TFAM führte. Infolgedessen wurde eine abnormale Verpackung der mitochondrialen DNA gebildet, die aufgrund der freigesetzten mitochondrialen DNA zu Entzündungen führte.
Das verstärkt die Plaquebildung bei Arteriosklerose
„Wir fanden heraus, dass DNMT3A- und TET2-Mutationen ihre Fähigkeit verhindern, das TFAM-Gen zu binden und zu aktivieren. Das Fehlen oder die Verringerung dieser Bindungsaktivität führt zur Freisetzung von mitochondrialer DNA und einer Entzündungsreaktion mit hyperaktiven Mitochondrien“, erklärt der Autor der Studie, Dr. Isidoro Cobo.
Laut dem Forscherteam kann dieser Prozess die Plaquebildung bei Arteriosklerose verschlimmern. (wie)
Autor und Informationsquelle
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Dieser Text entspricht den Angaben der medizinischen Fachliteratur, medizinischen Leitlinien und aktuellen Studien und wurde von medizinischem Fachpersonal geprüft.
Quellen:
- Isidoro Cobo, Tiffany N. Tanaka, Kailash Chandra, Mangalhara Addison, Lana Calvin Yeang, et al.: DNA-Methyltransferase 3 alpha und TET-Methylcytosin-Dioxygenase 2 hemmen die mitochondriale DNA-vermittelte Interferon-Signalübertragung in Makrophagen; in: Immunität (veröffentlicht 04.08.2022), Immunität
- University of California – San Diego: Mitochondrial DNA mutations linked to heart disease risk (veröffentlicht 04.08.2022), University of California – San Diego
Wichtiger Hinweis: Dieser Artikel enthält nur allgemeine Informationen und sollte nicht zur Selbstdiagnose oder Behandlung verwendet werden. Sie kann einen Arztbesuch nicht ersetzen.